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| 本文作者： 吳思?jí)?/a> | 2026-06-09 15:49 |
作者｜吳思?jí)?/span>
編輯｜岑峰
2026年6月3日，計(jì)算機(jī)視覺與模式識(shí)別頂級(jí)會(huì)議（CVPR）在美國丹佛舉行。在大會(huì)特邀演講環(huán)節(jié)，前 DeepMind 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)核心成員、2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)項(xiàng)目 AlphaFold 核心研究員，Latent Labs 創(chuàng)始人兼 CEO Simon Kohl 發(fā)表了題為“Programmable Biology：Generative AI for Molecular Design”的精彩演講。
圍繞當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域最核心的痛點(diǎn)：一種新藥從研發(fā)到上市平均耗時(shí)超過10年、花費(fèi)超20億美元，但九成候選藥物最終失敗。
而Simon Kohl認(rèn)為，這一切的根源在于“我們從錯(cuò)誤的分子出發(fā)”。為此，他提出了一條從“結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”到“條件生成”再到“自主智能體”的技術(shù)躍遷路線。
演講以AlphaFold 2為起點(diǎn)，回顧了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)突破如何催生生成式藥物設(shè)計(jì)；隨后展示了Latent Labs的兩代基礎(chǔ)模型——Latent—X1（通用蛋白結(jié)合物設(shè)計(jì)）與Latent—X2（零樣本抗體設(shè)計(jì)）——如何在濕實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)媲美甚至超越傳統(tǒng)萬億級(jí)篩選的命中率和親和力；最終發(fā)布了全球首個(gè)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的抗體設(shè)計(jì)智能體Latent—Y，僅需一條自然語言提示，即可自主完成從靶點(diǎn)分析到分子設(shè)計(jì)的全流程。
總結(jié)而言，從AlphaFold 2解決“序列到結(jié)構(gòu)”的預(yù)測(cè)問題，到生成式AI實(shí)現(xiàn)“靶點(diǎn)到藥物”的條件設(shè)計(jì)，再到智能體接管“端到端”的自主設(shè)計(jì)閉環(huán)——計(jì)算藥物設(shè)計(jì)正以指數(shù)級(jí)速度演進(jìn)，Simon Kohl斷言：生物學(xué)終將成為可編程的工程學(xué)科。
以下是Simon Kohl在CVPR 2026大會(huì)上發(fā)表的演講精編稿，雷峰網(wǎng)(公眾號(hào)：雷峰網(wǎng))·AI科技評(píng)論基于原英文演講內(nèi)容進(jìn)行了不改原意的翻譯編輯：
《Programmable Biology ： Generative AI for Molecular Design》
主講人：Simon Kohl，Latent Labs 創(chuàng)始人兼 CEO
藥物發(fā)現(xiàn)的困境：10年、20億、九成失敗
在進(jìn)入正題之前，我想讓大家先對(duì)“藥物如何起效”建立共識(shí)。藥物的作用機(jī)制，一言以蔽之，就是結(jié)合，并且通常是阻斷。
比如司美格魯肽（Semaglutide），它是一個(gè)合成肽類藥物，通過結(jié)合并激活GLP-1受體來治療二型糖尿病和肥胖癥；再比如Caplacizumab，這是一種源自羊駝的納米抗體，通過阻斷血小板間相互作用來治療凝血障礙；還有曲妥珠單抗（Trastuzumab），一種人源化抗體片段，通過阻斷HER2受體來治療乳腺癌和胃癌。它們的共同點(diǎn)都是：結(jié)合并阻斷靶點(diǎn)。
那么，今天的藥物是如何被發(fā)現(xiàn)的呢？典型流程通常超過10年。
首先，你得找到一個(gè)初始篩選材料（Starting Material）——而在今天，行業(yè)內(nèi)主要有三種主流方式。
第一種是體內(nèi)免疫法（In vivo immunization）。大型藥企真的在經(jīng)營著龐大的羊駝和鯊魚農(nóng)場(chǎng)，試圖從這些動(dòng)物的免疫反應(yīng)中篩選出抗體。但問題是，羊駝并不是人類；這些分子充其量只能算是一個(gè)起點(diǎn)——它們不僅不可控，而且不夠精準(zhǔn)。
第二種是超大規(guī)模庫篩選（Massive library screening）。這種方法說白了，就是把成百上千億的化合物“像扔意大利面一樣往墻上砸，看哪個(gè)能粘住”。這種方式雖然不需要?jiǎng)游?，但篩選出來的分子通常親和力很弱，而且成本極高、極其耗時(shí)。
第三種是B細(xì)胞挖掘（B-cell mining），也就是直接從疾病幸存者的血液中提取天然成熟的抗體。雖然這些是人類自帶的抗體、親和力極強(qiáng)，但這種方法高度依賴供體，根本無法實(shí)現(xiàn)規(guī)?；瘮U(kuò)展，同時(shí)還面臨著錯(cuò)綜復(fù)雜的倫理和準(zhǔn)入門檻。
獲得起點(diǎn)后，還要在動(dòng)物模型中證明安全性（約3年），再經(jīng)過臨床I期（安全性）、II期（劑量）、III期（大規(guī)模驗(yàn)證），最終能獲得FDA批準(zhǔn)的藥物，十中無一。這就是當(dāng)前藥物發(fā)現(xiàn)的漏斗——超慢、超貴（20億美元+）、90%失敗。
而我認(rèn)為，這一切的根源在于我們從錯(cuò)誤的分子出發(fā)。這正是我們?cè)贚atent Labs想要改變的——從頭設(shè)計(jì)藥物，讓它們有更高的概率通過臨床試驗(yàn)，更便宜、更快。
想象一個(gè)世界：針對(duì)任何疾病靶點(diǎn)，我們只需將靶點(diǎn)輸入生成式模型，模型就能即時(shí)產(chǎn)出可用的藥物分子。這需要高特異性結(jié)合、可制造性、低多反應(yīng)性等一系列屬性。這就是我們的愿景。
計(jì)算藥物設(shè)計(jì)的五年加速：從AlphaFold 2到智能體
回顧計(jì)算藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域過去五年的進(jìn)展，我認(rèn)為我們?nèi)〉昧司薮蟮倪M(jìn)步，在某種程度上堪比大語言模型的能力躍升。
2020年，AlphaFold 2橫空出世，解決了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題——這是整個(gè)領(lǐng)域的“種子突破”。
此后幾年，RFdiffusion和ProteinMPNN等首批蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)生成模型問世，目標(biāo)是生成自然界不存在的、在實(shí)驗(yàn)室中能工作的蛋白質(zhì)。2024年，AlphaFold 3發(fā)布，新增了蛋白質(zhì)相互作用建模能力，這恰恰是藥物設(shè)計(jì)所需的核心能力。隨后，DeepMind發(fā)布了AlphaProteo（蛋白質(zhì)結(jié)合物設(shè)計(jì)），Latent Labs推出了Latent—X1。
而在過去12個(gè)月中，抗體設(shè)計(jì)領(lǐng)域迎來了一系列突破——抗體設(shè)計(jì)被稱為這一領(lǐng)域的“圣杯”，比一般結(jié)合物設(shè)計(jì)難得多，且直接面向制藥行業(yè)最核心的藥物類別。Latent Labs的Latent— X2、Chai Discovery的Chai-2、Nabla Bio的JAM等模型相繼問世。最近，Latent Labs發(fā)布了全球首個(gè)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的抗體設(shè)計(jì)智能體Latent—Y。
我要強(qiáng)調(diào)的是：僅僅五六年間，我們就從“一切都在實(shí)驗(yàn)室做”躍遷到了“智能體在跑抗體設(shè)計(jì)”——這是指數(shù)級(jí)的加速。
蛋白質(zhì)：比圖像更脆弱的分子機(jī)器
在深入模型之前，讓我先給一個(gè)蛋白質(zhì)的入門介紹。蛋白質(zhì)是生命必需的分子機(jī)器，由氨基酸鏈折疊成三維結(jié)構(gòu)。從計(jì)算機(jī)科學(xué)的角度看，蛋白質(zhì)是一條由20個(gè)字母（氨基酸）組成的字符串，每個(gè)字母對(duì)應(yīng)特定的原子集合和生物化學(xué)性質(zhì)。
關(guān)鍵在于：結(jié)構(gòu)決定功能。而且蛋白質(zhì)有一個(gè)非常特殊的性質(zhì)——即使只有一個(gè)氨基酸突變，蛋白質(zhì)也可能完全喪失功能。對(duì)CVPR的聽眾來說，一個(gè)精準(zhǔn)的類比是：就像一個(gè)像素的錯(cuò)誤就能毀掉一張圖片——當(dāng)然，人類視覺是魯棒的，改變一個(gè)像素圖片依然連貫，但蛋白質(zhì)不是這樣。
我以雞蛋清蛋白為例：如果將其核心位置的賴氨酸突變?yōu)楸彼帷獌H僅是“一個(gè)字母的切換”——整個(gè)蛋白就會(huì)解體，失去結(jié)構(gòu)和功能，變成無序蛋白。這種突變也是癌癥的常見誘因。所以你完全不能弄錯(cuò)哪怕一個(gè)氨基酸。
這就引出了蛋白質(zhì)折疊問題：1972年，Anfinsen在諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講中提出了“熱力學(xué)假說”——序列完全決定結(jié)構(gòu)。此后，人們一直在試圖計(jì)算解決這個(gè)問題。AlphaFold 2正是這個(gè)50年難題的解答。
AlphaFold 2 在 CASP14 盲測(cè)中展現(xiàn)出了驚人的準(zhǔn)確度，其在所有靶標(biāo)上的 GDT_TS 中位數(shù)達(dá)到了 92.4，Cα 原子的 RMSD 中位數(shù)僅為 0.96 ?。相比之下，第二名的方法中位數(shù)誤差高達(dá) 2.8 ?，差距極其懸殊。
學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)定它解決了單鏈蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)問題，其預(yù)測(cè)精度已與實(shí)驗(yàn)結(jié)果不相上下。這一突破也直接推動(dòng)了 2024 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予 Hassabis、Jumper 和 Baker。
AlphaFold 2的架構(gòu)精髓：從進(jìn)化信號(hào)到三維結(jié)構(gòu)
AlphaFold 2有三個(gè)核心輸入：多序列比對(duì)（MSA）、配對(duì)表征和結(jié)構(gòu)模板。其中MSA最為關(guān)鍵，進(jìn)化過程中共同突變的殘基往往在三維空間中接觸，由此可從進(jìn)化信號(hào)推斷空間關(guān)系。配對(duì)表征則提供了一個(gè)“草稿板”，讓模型顯式建模殘基對(duì)之間的交互——消融實(shí)驗(yàn)證明這是極其關(guān)鍵的。結(jié)構(gòu)模板則不那么重要，模型在無模板時(shí)表現(xiàn)幾乎同樣好。
從這些輸入出發(fā)，模型構(gòu)建兩條表征軌道：MSA表征棧和配對(duì)表征棧，通過我們稱之為EvoFormer的創(chuàng)新架構(gòu)讓兩者交互。EvoFormer基于注意力機(jī)制，但融入了大量領(lǐng)域知識(shí)的歸納偏置。比如我們嵌入了尊重三角不等式的三角更新，在配對(duì)表征的交互中注入幾何先驗(yàn)。最后，通過另一個(gè)網(wǎng)絡(luò)將表征映射到三維空間。在AlphaFold 2中，這是用旋轉(zhuǎn)和平移來參數(shù)化的，進(jìn)一步注入了幾何歸納偏置（盡管后來的 AlphaFold 3 發(fā)現(xiàn)這一步并非必需）。
AlphaFold 2 的成功還得益于其他創(chuàng)新機(jī)制，比如將模型末端的表征重新反饋回起點(diǎn)的迭代循環(huán)機(jī)制（Recycling），以及對(duì)下游應(yīng)用至關(guān)重要的置信度預(yù)測(cè)（包括逐殘基的 pLDDT 和殘基對(duì)的 PAE 指標(biāo)）。整個(gè)架構(gòu)集成了大約 10 到 15 個(gè)核心創(chuàng)意，其中每一個(gè)都足以單獨(dú)支撐一篇優(yōu)秀的論文。
AlphaFold 2 的突破還帶來了一個(gè)更深遠(yuǎn)的影響。正如計(jì)算機(jī)視覺領(lǐng)域中 ImageNet 催生了 AlexNet，進(jìn)而演進(jìn)出 Inception Score 和 FID 來加速生成模型迭代一樣，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中，PDB 數(shù)據(jù)集、CASP 評(píng)估以及作為“預(yù)測(cè)器（Oracle）”的 AlphaFold 2，共同構(gòu)建起了“數(shù)據(jù)集 → 評(píng)估 → 預(yù)測(cè)器 → 生成器”的產(chǎn)業(yè)飛輪。
這些預(yù)測(cè)器不僅讓我們能在算法上快速迭代，更能幫助我們從海量設(shè)計(jì)中進(jìn)行篩選和排序，準(zhǔn)確挑出最值得進(jìn)入濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的候選分子。
從預(yù)測(cè)到創(chuàng)造：Latent—X1與條件生成范式
AlphaFold 2是“看”蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，但我們要“造”蛋白質(zhì)。藥物設(shè)計(jì)可以表述為一個(gè)條件生成任務(wù)：給定靶點(diǎn)的序列和結(jié)構(gòu)，生成一個(gè)與之高特異性結(jié)合的分子。這種結(jié)合必須精確到原子層面，無論是氫鍵還是疏水相互作用都必須恰到好處。
在 Latent Labs，我們將靶點(diǎn)表示為原子坐標(biāo)點(diǎn)云，并以此為條件，利用去噪擴(kuò)散模型從高斯噪聲中開始生成結(jié)合物，這便是 Latent—X1 的工作原理。在去噪軌跡中，你可以清晰地觀察到模型如何從一團(tuán)混沌中逐步“雕刻”出精確的結(jié)合物結(jié)構(gòu)。
我們完整的“設(shè)計(jì)-驗(yàn)證”流程如下：
給定靶點(diǎn)→指定結(jié)合位點(diǎn)（殘基級(jí)精確）→用Latent—X1生成結(jié)合物→用AlphaFold 2/3類模型交叉驗(yàn)證。
其中，在交叉驗(yàn)證環(huán)節(jié)，我們會(huì)重點(diǎn)觀察預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與設(shè)計(jì)是否一致，并評(píng)估其置信度。
濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證環(huán)節(jié)至關(guān)重要。在 Latent Labs 位于舊金山的實(shí)驗(yàn)室中，我們?cè)谌祟惣?xì)胞系（如腎細(xì)胞）上表達(dá)設(shè)計(jì)出的分子，并用綠色熒光進(jìn)行標(biāo)記，同時(shí)移入帶有橙色染料的靶點(diǎn)。一旦橙色信號(hào)被成功固定在細(xì)胞上，即宣告結(jié)合成功。鑒于單個(gè)氨基酸的偏差就可能讓所有心血付諸東流，濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證是把好最后一關(guān)的鐵律。
作為一款基礎(chǔ)模型，Latent—X1 并未針對(duì)特定的生物藥模態(tài)進(jìn)行刻意優(yōu)化，這反而賦予了它在多場(chǎng)景下的優(yōu)異表現(xiàn)。在納米抗體（Nanobody）設(shè)計(jì)中，它成功命中了所有靶標(biāo)，親和力達(dá)到了納摩爾甚至皮摩爾級(jí)別；在迷你結(jié)合蛋白（Mini-binder，包含 80-120 個(gè)氨基酸）的設(shè)計(jì)上，它同樣全數(shù)命中基準(zhǔn)靶標(biāo)，親和力挺進(jìn)皮摩爾級(jí)，這已極其接近“藥物級(jí)”的結(jié)合力。發(fā)布時(shí)的對(duì)比數(shù)據(jù)也證實(shí)，Latent—X1 在親和力和命中率上均明顯超越了同期的其他模型。
Latent—X2：零樣本設(shè)計(jì)藥物級(jí)抗體
2024年12月，我們發(fā)布了Latent—X2。其核心突破在于零樣本設(shè)計(jì)藥物級(jí)抗體。抗體是當(dāng)今獲批藥物中最大的生物藥類別，且仍在擴(kuò)張。我們證實(shí)，Latent—X2 可以從頭針對(duì)從未見過的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)抗體，并且在納米抗體、單域抗體等多種抗體格式上均能保持高親和力。
在藥物相似性（Drug-likeness）方面，Latent—X2同樣令人振奮。好的藥物分子需要熱穩(wěn)定性高（熔點(diǎn)高）、單體性好（不自聚集，便于高密度儲(chǔ)存和運(yùn)輸）、產(chǎn)量高（制造成本低）、多反應(yīng)性低（無脫靶效應(yīng)）、疏水性低（不易聚集）。傳統(tǒng)上，這些屬性的優(yōu)化是一個(gè)“打地鼠”游戲：當(dāng)你按下其中一個(gè)指標(biāo)時(shí)，另一個(gè)指標(biāo)就會(huì)隨之惡化。
然而，由 Latent—X2 設(shè)計(jì)的分子中，有 47% 的候選物無需經(jīng)歷任何迭代優(yōu)化，就能同時(shí)跨過所有關(guān)鍵指標(biāo)的閾值，其整體水準(zhǔn)已非常接近市面上現(xiàn)有的治療性抗體。
更令人震撼的是環(huán)肽設(shè)計(jì)的對(duì)比實(shí)驗(yàn)。我們?cè)赑HD2和KRAS兩個(gè)靶點(diǎn)上，將Latent—X2僅10個(gè)設(shè)計(jì)與萬億級(jí)隨機(jī)篩選庫的結(jié)果對(duì)比：在PHD2上，10個(gè)設(shè)計(jì)的結(jié)合力比萬億級(jí)篩選的最優(yōu)結(jié)果強(qiáng)兩個(gè)數(shù)量級(jí)。
而在歷史上被公認(rèn)為“不可成藥”的 KRAS 靶標(biāo)上，這 10 個(gè)設(shè)計(jì)同樣拿到了與萬億級(jí)篩選分庭抗禮的結(jié)合物。在效率上，AI 計(jì)算僅耗時(shí) 1 天，后續(xù)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證花費(fèi) 4 周；而傳統(tǒng)篩選則需要耗費(fèi) 3 到 6 個(gè)月的時(shí)間，并吞噬大量的人力和試劑成本。
我們還在與外部合作伙伴進(jìn)行離子通道抑制項(xiàng)目。離子通道是介導(dǎo)神經(jīng)元離子流的膜蛋白孔道，對(duì)鎮(zhèn)痛藥物具有重要意義，一直被認(rèn)為是極具挑戰(zhàn)性的靶標(biāo)。如今，Latent—X2 設(shè)計(jì)的環(huán)肽已成功阻斷了人類 NAV1.7 鈉離子通道，成為了“用 AI 計(jì)算精度替代傳統(tǒng)蠻力篩選”的經(jīng)典范例。
Latent—Y：全球首個(gè)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的抗體設(shè)計(jì)智能體
在Latent X系列模型的基礎(chǔ)上，我們更進(jìn)了一步，創(chuàng)建了智能體系統(tǒng)Latent—Y，這是全球首個(gè)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證的抗體設(shè)計(jì)智能體，也是藥物設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)的“力量倍增器”。
在此我為大家演示它的具體工作流。我們?cè)谔崾究蛑休斎胍痪浜?jiǎn)單的指令：“生成阻斷人 IL-6 的納米抗體?！苯酉聛?，智能體便開始獨(dú)立接管后續(xù)流程：
整個(gè)過程中，智能體可以并行執(zhí)行多個(gè)步驟，真正實(shí)現(xiàn)了研發(fā)效能的成倍放大。
實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證結(jié)果令人信服。僅憑類似“用納米抗體阻斷PRLR受體相互作用”的提示，無需任何迭代，就在實(shí)驗(yàn)室中獲得了非常緊密的結(jié)合。
我們還對(duì)其進(jìn)行了更有挑戰(zhàn)性的壓力測(cè)試：直接將一篇發(fā)表在 《Science》 或 《Nature》 上的論文 PDF 喂給智能體，讓它自主識(shí)別文中描述的生物學(xué)功能并設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的納米抗體。在針對(duì) 20 篇論文的測(cè)試中，面對(duì)人 Transferrin 受體 1（一種血腦屏障靶標(biāo)）的設(shè)計(jì)任務(wù)，智能體產(chǎn)出的 40 個(gè)候選物中有 11 個(gè)在實(shí)驗(yàn)室中成功實(shí)現(xiàn)了結(jié)合。
開放問題與未來展望
不可否認(rèn)，該領(lǐng)域目前依然存在諸多有待攻克的開放性問題。
首當(dāng)其沖是蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)。目前我們的模型本質(zhì)上是靜態(tài)建模，但蛋白質(zhì)在自然界中是動(dòng)態(tài)的柔性物體，這對(duì)酶催化等功能至關(guān)重要。分子動(dòng)力學(xué)（MD）領(lǐng)域長期存在，但傳統(tǒng)力場(chǎng)泛化性差，機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)正在帶來希望。問題一方面是力場(chǎng)精度，另一方面是計(jì)算量。也許Jensen和NVIDIA會(huì)幫我們解決這個(gè)問題。
第二是無法可靠預(yù)測(cè)人體藥物響應(yīng)。目前還不清楚需要什么才能解決這個(gè)問題，至少需要收集更多數(shù)據(jù)。第三是系統(tǒng)性毒性預(yù)測(cè)，同樣是數(shù)據(jù)瓶頸：人體交互網(wǎng)絡(luò)如此龐大，目前遠(yuǎn)未被充分理解，純理論推導(dǎo)不可能，必須先收集足夠的機(jī)器學(xué)習(xí)就緒數(shù)據(jù)。
展望未來 5 到 10 年，我相信以下趨勢(shì)將自然發(fā)生：
最終，當(dāng)所有這些技術(shù)進(jìn)步匯聚在一起時(shí)，人類將擁有攻克所有疾病的武器。這聽起來是一個(gè)極其樂觀的論斷，但我堅(jiān)信這只是時(shí)間問題，而不是“能否實(shí)現(xiàn)”的問題。
我們正站在歷史的拐點(diǎn)上：生物學(xué)終將成為一門可編程的工程學(xué)科。
Q&A 問答環(huán)節(jié)
聽眾A： 既然輸入是需要結(jié)合的靶點(diǎn)，那靶點(diǎn)本身的發(fā)現(xiàn)呢？這會(huì)不會(huì)成為新的瓶頸？
Simon Kohl：非常好的問題。靶點(diǎn)識(shí)別（Target ID）本身幾乎就是一個(gè)獨(dú)立的研究領(lǐng)域。老實(shí)說，我們并不缺靶點(diǎn)。但確實(shí)很多疾病會(huì)從更好的靶點(diǎn)中受益。我認(rèn)為像我們這樣的模型也能在這方面提供幫助——比如我之前提到的“研究試劑”方向，就是幫助更好地理解靶點(diǎn)生物學(xué)，確定疾病通路中該阻斷哪些交互。這雖然是我今天描述內(nèi)容的下游，但同樣令人興奮。
聽眾B： 在濕實(shí)驗(yàn)室工作中，你們是否在構(gòu)建細(xì)胞成像數(shù)據(jù)集，試圖跳過某些層級(jí)直接基于靶點(diǎn)建模細(xì)胞結(jié)構(gòu)？
Simon Kohl：這非常有趣。目前這個(gè)領(lǐng)域整體是數(shù)據(jù)瓶頸——我們從PDB等數(shù)據(jù)集中已經(jīng)“榨干”了很多。我認(rèn)為當(dāng)前到臨床的差距，恰恰需要更多類似你描述的數(shù)據(jù)集。問題是如何以高度可擴(kuò)展的方式做到這一點(diǎn)，產(chǎn)出對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)友好的標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)。這個(gè)領(lǐng)域并不缺數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)是異構(gòu)的、分散的、太小的、未同質(zhì)化的。這類努力我們非常期待看到進(jìn)展。
聽眾C： Latent—Y智能體目前停在濕實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，你們是否在推進(jìn)自動(dòng)化驗(yàn)證閉環(huán)？
Simon Kohl：是的，這正是一個(gè)自改進(jìn)的思路。目前已有實(shí)驗(yàn)服務(wù)商提供API接口到他們的實(shí)驗(yàn)室，將這個(gè)API給智能體，我認(rèn)為非常令人興奮。當(dāng)然有很多復(fù)雜性——沒有一個(gè)實(shí)驗(yàn)室能覆蓋所有空間，實(shí)驗(yàn)室也不像理想中那樣模塊化。但對(duì)更常見的工作流，這是非常可行的，我們已經(jīng)在探索。
聽眾D： 你展示了迷你結(jié)合蛋白和肽段的設(shè)計(jì)。你認(rèn)為這些更簡(jiǎn)單的分子能否替代抗體藥物？
Simon Kohl：我認(rèn)為有可能?？贵w通常需要靜脈注射——它們無法通過我們的消化道生化環(huán)境，會(huì)被切碎。這就是為什么小分子仍有吸引力——可以口服進(jìn)入血流。環(huán)肽因此特別值得關(guān)注。一旦我們能建模人體藥物響應(yīng)，我認(rèn)為沒有理由不能設(shè)計(jì)出非免疫原性、無毒性的迷你結(jié)合蛋白或肽段。但目前，人類蛋白支架提供了更好的起點(diǎn)，這是抗體如此流行的根本原因。
聽眾E： 生成式AI能否幫助預(yù)測(cè)體外毒性？
Simon Kohl：這還是一個(gè)數(shù)據(jù)問題。人體交互網(wǎng)絡(luò)太龐大了，遠(yuǎn)未被充分理解，純理論推導(dǎo)今天不可能。如果我們有足夠的數(shù)據(jù)來構(gòu)建預(yù)測(cè)器，那就可以。某種程度上這是“無聊的回答”，但確實(shí)需要先更多地探測(cè)系統(tǒng)，然后才能構(gòu)建可泛化的預(yù)測(cè)器。
聽眾F： 蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)是一個(gè)開放挑戰(zhàn)，你初步的想法是什么？
Simon Kohl：分子動(dòng)力學(xué)（MD）是長期存在的領(lǐng)域，但經(jīng)典力場(chǎng)泛化性差。人們現(xiàn)在在構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)力場(chǎng)來改善這一點(diǎn)，已經(jīng)展現(xiàn)出很大前景——部分原因正是經(jīng)典力場(chǎng)的脆弱性。但問題有兩方面：一是力場(chǎng)精度，二是計(jì)算量。目前要在足夠的時(shí)間尺度或原子尺度上建模幾乎不可能，但這并不意味著不會(huì)被解決——只是今天仍然困難。
聽眾G： 從硅到濕實(shí)驗(yàn)室的過渡中，你們?nèi)绾螐臄?shù)百萬設(shè)計(jì)中選擇最好的？
Simon Kohl：兩方面。首先，生成模型本身必須足夠好——如果未過濾的成功率太低，任何篩選器都救不了。其次，我們使用結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行交叉驗(yàn)證——將設(shè)計(jì)折疊后看結(jié)構(gòu)是否與設(shè)計(jì)一致，結(jié)合置信度指標(biāo)和特定閾值。這使得我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中每個(gè)靶標(biāo)最多只需測(cè)試不到100個(gè)設(shè)計(jì)。這只有當(dāng)生成器和評(píng)分器都很強(qiáng)時(shí)才可能。
聽眾H： 該領(lǐng)域的數(shù)據(jù)稀缺是否意味著需要長期依賴專業(yè)化架構(gòu)？還是說會(huì)達(dá)到一個(gè)拐點(diǎn)，通用數(shù)據(jù)可以讓基礎(chǔ)模型繞過專業(yè)化設(shè)計(jì)？
Simon Kohl：領(lǐng)域內(nèi)確實(shí)在向更大數(shù)據(jù)集和合成數(shù)據(jù)方向推進(jìn)。也許不太為人所知的是，即使在AlphaFold 2中，合成數(shù)據(jù)（即自蒸餾自預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)）與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的比例也是3:1——我們用了更多的自我預(yù)測(cè)蒸餾數(shù)據(jù)來調(diào)優(yōu)模型。關(guān)于專業(yè)化架構(gòu)，確實(shí)在消減——即使在我們的工作中，今天使用的歸納偏置也少得多。隨著數(shù)據(jù)增加，等變性等約束可以被更通用的系統(tǒng)替代。
聽眾I： 對(duì)于分布外采樣問題，你認(rèn)為應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)？是否存在根本性限制？
Simon Kohl：老實(shí)說，這沒有我最初擔(dān)心的那么嚴(yán)重。目前一些模型已經(jīng)在相當(dāng)分布外的情況下工作得不錯(cuò)——比如有些模型會(huì)產(chǎn)生自然界中不存在的、表面高度帶電的蛋白質(zhì)，但它們竟然表達(dá)得還不錯(cuò)。當(dāng)然它們的藥物設(shè)計(jì)屬性可能不好。我認(rèn)為有幫助的是：生成模型提供了一個(gè)很好的先驗(yàn)，而評(píng)分器進(jìn)一步裁剪尾部。這是我的直覺——分布外不是巨大的問題。
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