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| 本文作者： 任平 | 2023-06-07 10:34 |
“至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多是因為產品本身的盈利能力和公司的整體戰略方向。如果把這一切都歸結為科學問題，顯然是不太合適的。”
“十年前，很多人認為只要化合物達到一定數量，質量上就一定有所突破。有個數據是，碩士生畢業前要完成30-40個新化合物的合成，博士生的這一標準為60-80個，碩博連讀生則為80-100個。科研不能光靠蠻勁，這樣的結果是大家化合物質量上花的心思少了，總是奉行‘測了活性再說’的原則。”
汪小澗是中國醫學科學院藥物研究所（下稱“藥物所”）研究員，他所在的合成藥物化學研究室是該所重點科室之一，從上世紀60年代建立至今走出了黃量院士、梁曉天院士等老一代科學家。前不久，汪小澗研究員在與雷峰網《醫健AI掘金志》的對話中，表達了他對AI制藥行業挑戰的一些看法。
2005年，汪小澗本科畢業于中國藥科大學藥學理科基地班，隨后直博攻讀本校藥物化學專業，師從中國藥科大學藥學院院長的尤啟冬教授。
2010年，汪小澗進入藥物所合成藥物化學研究室開展研究工作，主要開展藥物分子設計、合成及生物活性研究，包括新藥臨床前研究項目的管理工作。
目前，汪小澗已成為"天然藥物活性物質與功能國家重點實驗室”以及“天然藥物活性物質發現與適藥化研究”北京市重點實驗室的課題組長。
但作為一名青年科研工作者，汪小澗參與的新藥研究項目不在少數，其中3項為國家1類新藥，有1項目前已經進入臨床III期研究，另外兩項則處于I期臨床研究。作為顧問專家還參與多項已上市1類新藥的適應癥拓展和機制研究。
通過自身經歷，汪小澗對新藥研發有了更深的理解。他講到，“過去讀書時看到很多新藥終結在臨床II期，甚至III期，以為是藥物的安全性、有效性或者質量出了問題。但后來經歷更多了才發現，至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多是因為產品本身的盈利能力和公司的整體戰略方向。”
但現狀是，如今全球十大知名藥企，中國竟無一上榜。
對此，汪小澗指出，“中國想要轉型創新藥，亟需變革發展模式，不能光靠堆砌化合物的數量，奉行’測了活性再說‘，而是以臨床為導向去做新藥。”
他進一步表示，科研不能光靠蠻勁，藥物創新最佳路線和組合應該是從事臨床研究的人發現問題、開展基礎研究的人闡明機制、研究化學的人合成功能分子、從事藥理學研究的人開展系統的體內外生物活性和安全性評價。
如今，基于行業良好前景，2023年創新藥市場正逐步回暖，再背靠利好政策，板塊將進入提速期。如何讓更多科研機構、高校人才擺脫仿制藥時代的研究范式，堪稱任重而道遠。
近日，《醫健AI掘金志》推出《AI制藥十人談》系列，探究AI制藥的前景與隱憂。
以下為《醫健AI掘金志》與汪小澗研究員的對話內容，《醫健AI掘金志》做了不改變原意的編輯與整理。
《醫健AI掘金志》：您本科在中國藥科大學基礎藥學理科基地班，博士是藥物化學，到醫科院工作后專注合成藥物化學，什么時候開始使用計算機技術做藥物設計？
汪小澗：基礎理科基地班是中國藥科大學的特色班，目的是從本科階段開始培養一批從事基礎藥學科學的人才，1996年獲批建立。
我在2001年入學，那時基地班已經發展出藥化、藥理、藥分、藥劑等藥學四大基礎課，可以說所有專業都有“藥味”，均瞄準創新藥物研發。近年來，學校的藥理與毒理學學科進入世界排名前1‰，是國內高校第1名。
后來我研究生保送至本校藥物化學專業，師從著名的藥物化學家尤啟冬老師。藥物化學專業屬于國家重點學科，也是藥學領域的的基礎和帶頭學科，比如國內藥學界諸多院士，彭司勛、沈家祥、蔣華良、陳凱先、李松、等前輩，都是藥物化學背景。
印象很深刻，我研究生第一年是2005年，那時候藥物化學學科還比較偏有機合成，我們更多是用有機化學的方法尋找并合成分子。但是隨著“計算機輔助藥物分子設計/發現”學科興起，我們就想試試計算機能否幫到我們。
所以像Accelrys、MOE、AutoDock、Glide、Sybyl等計算化學軟件都接觸過。
我大概從2018年開始嘗試AI技術開展分子設計的，那時候發現有人從受體角度，有人從配體角度，還有從分子動力學角度、力學角度、深度學習角度等做分子設計。盡管方法各式各樣，但幾乎所有的科研論文都和計算沾點邊。這也說明，大家都希望能借助計算方法讓分子設計更有效。
《醫健AI掘金志》：記得您博士畢業是在2010年，這一年也是中國醫藥產業的分水嶺，之前是仿制藥時代，之后是創新藥時代。為何當時決定去醫科院藥物所工作，沒想過去藥企嗎？
汪小澗：沒錯，我整個研究生期間，中國藥企依然以仿制藥為主。包括現在國內藥企的研發和商業模式，都是想更快、更多地把國外藥物品種仿制出來銷往市場。
這個問題無法回避，到現在為止仿制藥也是中國藥企最關鍵的收入。所以能感受出來，當時藥企的研究模式、技術手段，相對科研院所都略差一些。
而且仿制藥和創新藥是兩套思路，前者是在存量業務上放供給、降價格、爭取各種政策鼓勵扶持（比如集采）；后者是在增量業務上找對方向、建立專利保護。
再加上我求學過程中從沒有接受過仿制藥方面的培訓，做的都是新分子，研究思路上也很難對齊。在我們的受教育觀念里，有志于新藥發現的人才大多都是以研究所為起點。
比如中國醫學科學院藥物研究所的老一輩科研人員創制了丁苯酞，雙環醇以及人工麝香等為代表的原創新藥。
《醫健AI掘金志》：和其他高校相比，醫科院藥物所在藥物設計上有哪些側重，研究特色是什么？
汪小澗：單純從研發能力看，跟中國藥科大學和國內知名大學藥學院，上海藥物所等都相差不大，技術、人才以及文獻資源基本各大高校和研究院所都有。但是醫科院藥物所一直以來都有較完整的產學研體系，這是一些高校所不具備的優勢。
第一，1958年藥物所建立之初，就以重大疾病防治藥物為主要方向，堅持以創新藥物為重點。
下設合成藥物化學、天然藥物化學、藥理學、藥物分析、生物合成、新藥開發等研究科室，學科建設完整。我所在的合成藥物化學研究室，是我所的重點科室之一，走出了黃量院士、梁曉天院士等老一代科學家。
第二，大家有所耳聞的北京協和藥廠，一廠二廠都隸屬于藥物所，負責產學研轉化。
也就是說，所有課題以產業化為導向，一旦發現有苗頭的候選藥物，可以立刻組織人手做臨床前的開發研究。
所以我們的外包極少，只有在技術受限的項目上才選擇外包，不像有些biotech公司可能把整個合成或者藥理活性評價都外包出去。這樣做還有一個好處，臨床前的大部分工作都是自研，保證了數據可靠性。
第三，創新藥帶來的收入也很可觀，我們所得以持續推進新藥研發。
比如上面提到的雙環醇，生產權直接轉給了北京協和藥廠，大概每年能帶來10多億的收入。丁苯酞轉給了石藥集團，年收入60- 70 億。人工麝香也是一個獨家品種。
《醫健AI掘金志》：中國創新藥自主研發，大概從2010年開始建立完整的生物醫藥產業。您在報告中提到，創新藥物發現亟待變革性新模式，是指哪些地方需要變革？
汪小澗：我們一直在講一句話，帶量采購常態化下，仿制藥高毛利時代已經結束，國內創新藥面臨爆發期。
新階段下有三種情形：傳統藥企轉行做新藥、新成立的創新藥公司小步快跑，還有一部分CRO、CDMO公司幫助藥企轉型。
總體來說，它們為了減小做新藥的風險，都在引入新技術，所以無論是CADD還是AIDD，只要能起到事半功倍的效果，大家都會積極采納。所以我認為，前端的計算能力并不是最卡脖子的地方。
最關鍵的在于什么？
第一、要做什么分子？
第二、怎樣做才能通過臨床？
后者好理解，更多考驗人的耐力、團隊專業性、公司財力。
在我上學時，看到很多新藥研發死在臨床II 期，甚至III期，快要能成功的時候失敗了。當時我以為是藥物質量造成的，安全性、有效性等各方面的性質可能不是最優。
但后來經歷更多了才發現，很多情況下是研究團隊水平較低、臨床方案沒有針對性、甚至有些公司是財力不足，導致這些分子最終沒有通過臨床研究。
我相信，至少有一半以上的新藥沒有過臨床，都不是因為新藥本身，更多可能是因為產品本身的盈利能力和公司的整體戰略方向。
像我們知道的全球藥企TOP10，輝瑞（美國）、默沙東（美國）、艾伯維（美國）、強生（美國）、諾華（瑞士）、百時美施貴寶（美國）、羅氏（瑞士）、賽諾菲（法國）、阿斯利康（英國）、葛蘭素史克（英國），他們如果搶不到某一個新分子研發的前三名，寧愿不做。
也就是說，這個分子完全有可能能夠成為新藥，僅僅是因為公司策略或者利潤率不夠被公司叫停。
就像此前麻省理工學院Andrew Lo主任說的一句話，“即使一個藥物開發有成功的可能性，即使它每年會產生數億美元的收入，但是，這也不足以證明，將公司的資源投入到該藥物上是合理的。因為同樣的資源，可能可以開發出另一種價值10億美元的藥物。”
所以，如果把這一切都歸結為科學問題，顯然是不太合適的。
那么對于前者來說，要做什么分子也就成為藥物研發中至關重要的一環。
之前藥物化學更多是靠化學方法堆化合物，分子設計所占的比例并不大。很多人認為只要化合物達到一定數量，質量上一定有所突破。
有個數據是，碩士生畢業前要完成30-40個新化合物的合成，博士生的這一標準為60-80個，碩博連讀生則為80-100個。
科研不能光靠蠻勁，這樣的結果是科研人員在化合物質量上花的心思少了，總是奉行“測了活性再說”的原則。現在很多科研機構依然在走這條路，雖然嘴上說要重視質量，但在操作環節他們還是在做更多的化合物，從而顯示其工作量。
這其實也受限于技術，當時包括現在沒有一個特別有效的研究方法，只能期待數量多了，從中找到一兩個或若干個好的化合物。
所以我覺得，現在技術方法多了，中國想要轉型創新藥，亟需變革發展模式：國家要以臨床需求為導向，鼓勵各個科研院所、企業去做新藥。
藥物創新最佳路線和組合應該是從事臨床研究的人發現問題、開展基礎研究的人闡明機制、研究化學的人合成功能分子、從事藥理學研究的人開展體內外生物活性和安全性評價。這就要求要把臨床醫學、基礎醫學、生物學和化學等知識進行很好的整合，要思考把研究的內容如何用到人體上，最終達到治療疾病的目的。
如果一味地堆徹化合物的數量，無論從效率上還是時間上都是非常大的短板。
孫子兵法的第一句話就是：兵者，國之大事，死生之地，存亡之道，不可不察也。這句話對我們開展藥物研發也有指導意義。
做一個新藥，瞄準任何一種疾病、選中任何一個靶點、確立任何一個課題，都需要一個團隊，甚至幾代人的努力，絕不能一拍腦袋就上了。現在更多要推演、推算，在做分子之前，心里就要有七成的底，要能真正從早期試驗中就展示出藥效或安全性的特色才能讓產業良性發展起來。
最終，我們要從一個“勞力型”的工作模式，轉化為以推演、推算的“腦力型”的工作模式。
《醫健AI掘金志》：談到AI 制藥行業，大家會覺得這個領域出成果太慢。自從2012年首家AI制藥公司成立，至今已經十多個年頭，依然沒有一款藥物成功獲批上市，甚至進入臨床試驗的藥物都鳳毛麟角。這是為什么？對您來說，AI能給藥物發現和設計帶來哪些幫助？
汪小澗：AI已經在很多領域證明能力，或者部分證明能力，唯獨醫療領域對新技術的反饋速度較慢。
為什么？
拿2018年那場風靡全球的人機大戰來說，為什么谷歌的AlphaGo能夠掀起AI浪潮，關鍵在于“快反饋”。
它只要在電視直播下打敗人類中水平最高的棋手，就能立刻能感覺到它的神奇。像柯潔、李世石，他們和AI連下幾局都被“剃光頭”，這種對比非常明顯，甚至柯潔殺得淚灑賽場，哽咽道“它太完美，我不知道怎么贏它。”那是所有人都容易銘記的一幕。
隨后AI技術大量應用在圖像識別、無人駕駛、以及蛋白質結構領域，這種應用不是隨意選擇的。
對于圖像識別，你的臉一放上去，名字、公司等信息就能立刻識別出來。
對于無人駕駛，只要司機在路上開得又快又穩，就能證明AI技術沒問題。
而在生物學領域，谷歌的DeepMind也很聰明，做的是蛋白的結晶。因為蛋白結晶出來以后，跟PDB數據庫（數據庫里的結構都是經過X射線、核磁、冷凍電鏡等試驗技術測得的，結果真是可靠）一比，就能立刻知道對錯。
但在醫藥領域，你說這是AI做出來的新藥，需要很多人、很長時間去證明。這是一個非常慢的反饋。等新藥出爐后，再去追溯到底是AI設計出來的，還是人類專家設計出來的，就不好說了。
從我們的角度看，AI能夠加速我們的實驗設計，甚至能夠給出新穎的分子結構，但這個分子結構真的不用后期改造了嗎？
專家就真的那么聽話，只合成一個分子，不合成一些衍生物嗎？
就算專家只在結構上做了一個小的改動，比如氫變成了氟，甲基變成了羥甲基，那也是人工加工的痕跡。 所以到底哪些算做專家的神來之筆，還是AI的無心設計？這個很難說。
AI真正的技術突破是2018年，由于圖像識別，深度學習方面的突破，在此之后人工智能、機器學習等字眼頻繁進入大眾視野。現在一些AI公司，像英矽智能、晶泰科技、深勢科技、望石智慧，這都是很知名的AI公司，他們大概也是這個時間點成立，所以從2018年至今沒做出藥物來很正常。
而且，這些公司更多是計算機背景，也要花時間學習藥物知識、籌建團隊、摸索方法、尋找資金，所以我覺得，目前能到達臨床I期的藥物就很不容易了。
我并不覺得“慢”就是壞事，尤其是在藥品研發推向臨床時，做更多的實驗挖掘實際上都是為了早點把藥的特點搞清楚，這點很重要。
從整個流程上看，創新藥首先從實驗室發現新的分子或化合物開始，經過動物實驗了解其安全性以及毒性反應，了解在動物體內的代謝過程，作用部位，和作用效果，再經過首次人體試驗，經歷I期II期，III期臨床試驗，證實安全有效及質量可控制之后，才可以獲得藥物監管機構的批準。
前面化合物階段，AI確實可以加快一些實驗行為，但后面動物的長毒試驗必須是9個月以上，這個時間是跑不掉的，不是說加入了AI 就能少做一段時間。再往后，進入臨床階段，AI能夠參與的工作就更少了。
《醫健AI掘金志》：CADD和AIDD，或者說AI方法跟物理方法，各自有哪些優缺點，未來兩者要融合發展嗎？
汪小澗：目前CADD還是我們最常用的分子設計手段。這種方法比較直觀，可以看到小分子和蛋白的結合模式，從而讓我們進一步設計分子。雖然現在也有不錯的AI工具，但是在分子設計領域，無論是小分子還是蛋白三維表示，還存在一些缺陷。
另外，盡管AI能夠幫助分子設計，但它無法完全替代人類智慧。一是慢反饋， 二是生物學數據很少，而且質量不高，能夠做出一個有效的AI方法，像圖像識別，無人駕駛等取得那么明顯的成功，目前還很難實現。
所以未來一段時間內，特別是生命科學這一塊，CADD、AIDD以及專家經驗，一定是三者融合發展的模式。
最近ChatGPT的誕生，是AI智力涌現的結果，這種智力的提升并非是模型本身的變化，而是隨著參數變大而不斷提高，例如當參數量比較少時只能做簡單的語言理解，參數量增加后就逐漸可以做推理類的數學題等。
在近期的計算機發展史上，很長時間沒有看到過如此驚艷的發展。以至于很多國家都開始限制它的使用，比如美國限制學生用它寫作業，限制教授拿它寫論文，暫停馬斯克等人的研發訓練。
但未來不排除有更優秀的AI出現。屆時AI或許不會取代人，但是會用AI的人一定會取代不用AI的人。
《醫健AI掘金志》：AI制藥兩條路線，AI+分子，AI+疾病。近期由ChatGPT帶火的AI大模型，會如何參與到兩種路線中？
汪小澗：前者是利用自研的算法去發現新的分子，并且將大量有關靶點、疾病、臨床試驗和實驗室數據投喂給算法，以預測新分子的物理化學參數、結合分數、與藥物相似的特征等屬性，挑選出具有成藥潛力的分子，帶入臨床。比如，英矽智能、晶泰科技。實際上，我現在就是以分子為導向。
后者是將藥物的研發流程反了過來，先在微觀的層面找到基因和疾病的關聯，再去尋找控制基因表達、抑制疾病發作的藥物。比如，Insitro、哲源科技。AI+疾病偏醫學，但分子偏向治療。醫學治療要大得多，它與疾病的發生、發展、預防、診斷等相關因素都有關系。
ChatGPT的上線，意味著語言類AI底層技術NLP顯著進步，同時啟示AI其他領域應用更高效率的Transformer和產出更類人的RLHF算法。
在分子生成方面，AI+分子可以仿照ChatGPT的想法，通過一些分子生成的軟件或分子生成的算法，為大家帶來更多的分子。實際上，現如今人類發現的分子比真正的化學空間小得多，相當于地球在宇宙中的這樣的一個對比。
AI+疾病這塊，ChatGPT可以為診療可能帶來一定的突破。
微軟的Bing已經開始用ChatGPT進行搜索，這種技術也可以用到醫療場景。比如，病人過去都是問醫生，希望醫生能夠提供病情診斷，治療建議。但醫生畢竟是少數，不用醫生的能力也不在一個層次，如果AI能做出不錯的診療，做出ChatGPT for medicine，for diagnosis，那么對醫患來說都是好事。
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